Même si, dans leur globalité, les cancers du sein sont plutôt de bon pronostic, certaines formes agressives sont très difficiles à traiter, comme le sont, par ailleurs, toutes les formes de cancers du sein qui ont évolué au stade métastatique. En première ligne des cancers agressifs, les cancers dits « triple négatifs » sont caractérisés par l’absence des trois marqueurs habituellement identifiés à la surface des cellules cancéreuses (deux récepteurs hormonaux ou le récepteur HER2). Face à ces cancers, il est capital de trouver des solutions pour empêcher la formation de métastases. Publiées en ce début d’année 2024, deux études présentent des travaux très différents, dont le point commun est de fournir des preuves de concept fortes pour imaginer de nouvelles stratégies thérapeutiques face à cet enjeu du développement métastatique des cancers du sein agressifs.

SMYD2, une nouvelle cible pour immobiliser les cellules cancéreuses

Dans l’équipe de Nicolas Reynoird, à Grenoble, Alexandre Casanova a réalisé une thèse – dont nous avons soutenu la quatrième année – qui portait sur l’identification des fonctions d’une protéine (SMYD2) dans la dissémination des cellules métastatiques du cancer du sein. Les chercheurs savaient que cette protéine est une « lysine méthyltransférase », c’est-à-dire une protéine qui modifie d’autres protéines en leur ajoutant, à des endroits bien spécifiques, des petites molécules appelées des « groupes méthyl ».
Soit… Ce que les chercheurs ont montré, c’est que SMYD2 agit sur la protéine BCAR3 qui, lorsqu’elle est « méthylée », est reconnue par une autre famille de protéine et peut alors agir sur certains éléments du cytosquelette des cellules. En l’occurrence, cette action favorise le dynamisme de ce que les biologistes nomment les lamellipodes, c’est-à-dire des excroissances des cellules qui leur permettent de se déplacer.
En travaillant in vitro sur des cellules mammaires cancéreuses dans lesquels ils empêchaient la méthylation de BCAR3, les chercheurs ont montré qu’elles perdaient leurs capacités migratoires et invasives. In vivo, ces mêmes cellules ne parvenaient pas à former des métastases. Quand ils bloquaient l’action de SMYD2 à l’aide de molécules inhibitrices, les résultats étaient similaires, avec l’arrêt de l’invasion métastatique dans un modèle expérimental in vivo.

Des anticorps mis au point pour modifier le pH des cellules cancéreuses et les pousser au suicide

Au Danemark, une équipe travaille depuis plusieurs années sur l’équilibre acido-basique des cellules cancéreuses mammaires et de leur micro-environnement tumoral. En effet, les tumeurs évoluant souvent dans un contexte de ressources limitées en oxygène, leur microenvironnement est acidifié ce qui confère une valeur vitale (pour les cellules cancéreuses !) aux mécanismes censés réguler cette variable chimique dans les cellules. En l’occurrence, cette régulation dépend en grande partie de protéines enchâssées dans la membrane et qui ont la capacité de faire transiter des ions – des atomes ou des molécules chargées électriquement – entre l’intérieur et l’extérieur de la cellule.
Dans des précédents travaux, l’équipe danoise avaient identifié l’une de ces protéines, le cotransporteur NBCn1, qui fait circuler des ions sodium et bicarbonates et permet ainsi aux cellules de limiter l’acidification de leur milieu intérieur. Dans la présente étude, les chercheurs sont parvenus à mettre au point des anticorps qui reconnaissent très spécifiquement une partie extracellulaire de NBCn1, bloquant ainsi le transit des ions à travers la membrane des cellules. Plusieurs approches, dont l’usage d’organoïdes générés à partir d’échantillons tout juste prélevés chez des patientes, ont permis de caractériser précisément l’action de ces anticorps.
Dans des modèles expérimentaux in vivo, leur administration a montré son efficacité, notamment lorsque la maladie était disséminée et sur des cellules de cancer du sein triple négatif.

Acidifier les cellules ou les empêcher de se déplacer, les bases moléculaires sont posées, « reste » maintenant à envisager des traductions pré-cliniques puis cliniques de ces stratégies pour que de nouvelles thérapies puissent émerger.  

R.D.

Sources :
Casanova, A.G. et al ; Cytoskeleton remodeling induced by SMYD2 methyltransferase drives breast cancer metastasis ; Cell Discovery ; 31 janvier 2024
Axelsen, T.V. et al ; Antibodies toward Na+,HCO3 –-cotransporter NBCn1/SLC4A7 block net acid extrusion and cause pH-dependent growth inhibition and apoptosis in breast cancer ; British Journal of Cancer ; 3 février 2024